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诺奖得主本庶佑的“捷径”:
不盲目追求第一,而追求唯一
2019年08月08日  作者:定一   编辑:chunchun   审核:刘纯  版面:B2

  本庶佑从小就被誉为“神童”。他在获得诺奖后接受记者采访时说:“不要相信教科书上写的东西。在《自然》《科学》杂志上发表的论文,过十年二十年再回过头来看,有九成都是不正确的。”

  但在另一方面,本庶佑又谦虚地称自己是个平凡的人,在多次演讲中将自己取得的成就归因于幸运。在他身上,自信和谦卑共存。

  独创性对于平凡的人来说,并不是可望不可及的。“像我这样平凡的人也能做出独创性的工作,是因为我找到了捷径。这条捷径,就是不盲目追求第一,而追求唯一。”

不迷信教科书的少年天才

  少年时代的本庶佑是个聪明调皮、不太安分的学生。他对新鲜的事物总是充满着好奇,把家里的钟表和收音机拆了又装,装了又拆。为了能够在放学后尽兴地去玩,他总是在课堂上就把作业做完了。

  他在课堂上还经常提一些刁钻的问题,让老师难堪。有一次因为指出了一位年轻女老师的错误,当场把这位老师气哭了!此后,他学乖了一些,在课堂上安静地看书,但不限于学校的教科书。

  1960年,本庶佑突破了日本大学入学考试“难关中的难关”,顺利地考进了京都大学医学部。刚上大学一年级的本庶佑读到了生物学家柴谷笃弘于1960年写的《生物学的革命》一书,如遭电击。在这本书中,柴谷写道,癌症是由于基因变异而产生的。书中指出:首先,必须开发出能够对DNA的碱基序列进行自动分析的装置;其次,在发现碱基序列出现错误后,必须能够如做分子外科手术那样进行替换。

  这个想法,在当时无疑是非常有远见的。实际上,一直要到半个世纪后的今天,这一想法才具有现实的意味。

  就是从那时起,本庶佑在脑海中隐隐约约浮现了将分子生物学与医疗相结合的念头。因为父亲与柴谷曾经是大学里的同事,本庶佑就在暑假期间拜访了柴谷笃弘。柴谷递给他一本厚厚的《分子遗传学论文选集》,勉励他好好学习。但此时的本庶佑刚上大学一年级,虽然硬着头皮把这本专业论文集啃了下来,却并没能够真正理解多少。

  所幸分子生物学这门新学问此时已经传入京都大学,校园里经常举办相关的讲座和研讨会,本庶佑的身影也就频频出现在这些场所。慢慢地,本庶佑的兴趣从医学转向分子生物科学。

  当时,京大医学部的早石修(Osamu Hayaishi)教授刚从美国回来不久,其研究受到国内外的关注。在柴谷和父亲的推荐下,本庶佑在大学二年级的时候就出入早石修的实验室,开始跟着早石修学做研究。后来早石修因兼任东大教授而暂时离开了京大,实验室由其弟子西塚泰美即Yasutomi Nishizuka继承。

  早石修给了本庶佑三个重要的指点:第一,不要盲目相信论文;第二,如果不能在国际水准上做研究,那样的研究就毫无意义;第三,真正的独创性,追求的不是第一,而是唯一。

  早石修自己就是一个大师级的人物,他是日本首位沃尔夫医学奖获得者(西塚泰美是日本第二位该奖获得者),也曾多次获得诺贝尔奖提名。但早石修于2015年去世,已经无缘诺奖。不过,在他培养的学生中,除了本庶佑之外,如果再出一两个诺奖得主,大家也不会觉得特别奇怪。

  大师之言,不同凡响。本庶佑此后的研究生涯,可以说都是在不折不扣地践行导师的这三个教诲。

盯住大问题的探索者

  本庶佑修完博士课程后来到美国,在位于华盛顿的卡内基研究所唐纳尔·布朗(Donald Brown)实验室继续深造。

  布朗教授打开了本庶佑在免疫学方面的眼界,激发了他对免疫学的极大兴趣。同时,他在治学态度和方法上有两点对本庶佑产生了重要的影响。一是“绝不放弃”,二是必须要能够问出“大问题”。

  本庶佑后来回忆说:“通常在我们提出大问题后,会引出许多小问题。有些人会走进这些小路上而出不来,把原来提出的大问题给忘记了。布朗教授提醒我,要盯住你主要的大问题。”这句话后来就成了京大本庶佑研究室的座右铭。

  1974年,在启蒙老师早石修教授的介绍下,本庶佑决定回国到东京大学真野嘉长教授的实验室担任助手。真野嘉长教授传话给本庶佑:“在我这里,不管你做什么研究都没有问题,但要做高质量的研究。”

  但是等到本庶佑实际回国一看,才发现没有实验器材,没有材料,也没有经费。因为本庶佑是以助手的身份回来,既申请不到多少研究经费,也不容易找到共同研究者。但在如此困难的条件下,本庶佑仍然不忘初心,坚信自己回国是为了在日本同样做出第一流的工作,也是为了开创日本的基因研究。

  于是,本庶佑振作精神,卷起袖子,自己动手开始制作各种实验器材。起初,他连寻找实验用的纯种小鼠也颇费了一番周折,最后终于找到了一位专业的卖家,但一只小鼠要一千日元,这在当时可是很贵的价钱。本庶佑第一次就买了十只。卖小鼠的大叔把小鼠装在盒子里,外面用敷巾很谨慎地层层包好,然后小心翼翼地抱着盒子坐上电车,送到大学的实验室来。

  到了第三年,情况就有了明显好转。本庶佑的团队聚集了一些人,研究经费也在许多人的资助下逐渐有了着落。接下来的大问题是在东大研究什么课题?年长的师友们表示,如果继续做抗体基因研究的话,跟美国同行相比不可能有优势,他们建议本庶佑改做其他方面的研究。但本庶佑认为,既然决定做,就要做自己最想做的事情。

  于是,本庶佑决定迎难而上,继续向免疫学最核心的课题发起挑战。这次,他聚焦的不再是之前在美国研究的抗体轻链(L链)可变区的多样性机制,而是抗体重链(H链)的多样性。由于H链基因大,实验处理起来麻烦,当时包括美国科学家在内的绝大多数科学家都不太愿意研究H链。但本庶佑在东京大学的前三年时间,把精力集中在H链的研究上,如痴如醉。

  在东大时,本庶佑每天要坐电车往返于自己家和大学之间,单程就要一个半小时。他发现,自己在人满为患的电车里只要能找到位子坐下,就能集中精神,工作效率极高。就这样,本庶佑选择乘坐能找到座位的电车上下班,而每天往返共3个小时的通勤时间就是他整理数据的最好时间。

  1979年,大阪大学任命本庶佑为教授。37岁就任大阪大学的教授,这在当时的日本是罕见的。再加上他的英俊帅气的相貌,一下子成为日本电视、杂志等各种媒体追捧和跟踪报道的学术明星和“男神”。同时,“抗体类型转换模型”使他享誉学界,扩大了他与同行之间的交流。

  刚到大阪大学时,本庶佑忙于撰写论文和启动实验室,并没有太多的时间做实验。但随着实验室逐渐步入正轨,本庶佑重新进入状态。当时大阪大学校长是日本免疫学的领袖人物山村雄一,居然破天荒地要借钱给本庶佑,全力支持他启动实验室。山村雄一对本庶佑说:“你总有一天会弄到钱的,到时候再慢慢还给学校不迟。”这种宽松的做法在以管理严谨、规范著称的日本国立大学是很难想象的,使得本庶佑深为感动。本庶佑的研究正是在这种灵活性和包容性之下取得了进展。

  1984年,启蒙老师早石修从京大正式退休,本庶佑也从阪大回到京大,接替了老师的位置。

  从1978年抗体类型转换模型的提出,到1999年AID的发现,21年的时光弹指一挥间,人类对免疫的理解也有了很大的进步。在这进步的过程中,本庶佑一直是走在最前面的一个。

为了求知乐趣而研究

  1989年,刚考入京大研究生院不久的研究生石田靖雅向导师本庶佑提出了自己的研究设想,即寻找与胸腺T细胞的细胞凋亡相关的基因。早在1984年,本庶佑就曾经尝试过T细胞受体(TCR)的基因分离,但以失败告终,所以刚开始时对这一设想并不太感兴趣。但是,年轻聪明的石田靖雅提交的方案非常精彩又切实可行,本庶佑同意试试,看结果如何。石田靖雅的思路清晰,而且所使用的细胞表达诱导极强,经过反复试验,终于在1991年单独分离出PD-1。

  这个基因有着全新的碱基序列,刚开始时以为它可能与细胞凋亡有关,所以本庶佑将它命名为PD-1(程序性死亡受体1)。1992年,本庶佑和石田靖雅发表了这一结果。

  然而,大约在两年后,PD-1被发现与细胞凋亡无关。那么,它到底有什么功能呢?这仍然是个谜。本庶佑后来回顾说:“从构造看,我们知道它是向细胞发送信号的分子,但它究竟有着什么样的功能,当时我们并不知道。”

  因为结果与石田提出方案时的设想不同,把项目中止也不失为一种选择,但本庶佑认为这是一个很有趣的问题。同时,他凭着一位科学家多年的研究经验和敏锐的直觉,隐隐约约地感觉到这里面隐藏着重要的秘密。他决定继续研究这个分子的功能,一定要把问题弄清楚。

  在此后的三四年时间里,团队使用了许多动物模型进行实验,得到的结果令人吃惊。敲除了PD-1基因的小鼠罹患了各种不同疾病的风险大增,有的心脏肿大,有的罹患肾炎、关节炎而死去。罹患心肌炎的小鼠在敲除PD-1后病情加剧,有糖尿病的小鼠在与敲除PD-1的小鼠杂交后胰岛炎情况更加严重。

  这些实验结果表明,敲除了PD-1的小鼠其免疫系统变得活跃,换句话说,PD-1的功能相当于免疫系统中的刹车。至此,PD-1功能的真相终于大白于天下。

  刚开始时,本庶佑只是想弄明白PD-1到底是怎么回事。但是到了这个阶段,他接受了同事、癌症免疫专家湊长博教授的建议,开始考虑PD-1机制在癌症治疗上的应用。本庶佑认为可以利用这一原理开发抗癌新药,于是着手开始了一系列实验,并在第一时间申请了专利。

  经过一番周折之后,本庶佑与制药公司合作开发出的新药于2006年在美国率先进行临床试验,于2009年在日本也开始临床试验。结果令人鼓舞。据2012年新英格兰医学期刊的一份报告显示,在296名参加临床实验的癌症晚期患者,包括非小细胞型肺癌、黑色素瘤以及肾癌患者中,疗效高达20%—30%。更令人惊讶的是,治疗效果可长达三年。

  这样,人类在治疗癌症的方法上,除了原有的外科手术、放射线和化学抗癌剂之外,又增添了一个新的方法——免疫疗法。

  本庶佑作为这一疗法的独立发现者,因此获得的荣誉无数,并最终与美国的艾利森教授一道,于2018年获得了诺贝尔生理学医学奖。诺贝尔奖评审委员会公布他们两人获奖的理由是“发现抑制负向免疫调节的癌症疗法”。

  对于因自己的工作受到同行的肯定而获得诺奖,本庶佑自然感到非常高兴。但是,本庶佑很清楚,根据PD-1机制所研制的药物Opdivo并不完美。与其他抗癌药相比,它的副作用虽然相对较小,但仍不容忽视。另一方面,新药物对哪些人不适用,目前也没有定论,还有待于进一步的研究。他在获奖后清楚地表明了下一步努力的方向。

  同时,本庶佑认为自己进行科学研究的根本目的,并不是为了拿诺贝尔奖。几十年来,激励他不断研究的最大原动力在于自己好奇心的满足。多年前他曾经自我分析说:“我一旦发现有趣的现象,就把其他所有的事情全忘了,而且绝不肯轻易放弃。”不断尝试揭示生物学未知的秘密,是一个令他着迷而永远无法舍弃的乐趣。

  当然,为了求知的乐趣而研究,并不意味着懒散和随心所欲。实际上,本庶佑实验室在京大医学部以勤勉和严格著称。对于诺贝尔奖,他曾笑道:“即使是获得诺贝尔奖的工作,后来也有些被发现是错误的。”而他在得知自己获得诺奖的第二天,就宣布将所有的奖金捐献给京都大学,用以支持生命科学的基础研究。

  PD-1的发现及其应用,很典型地展现了一项基础研究如何发展的过程。虽然本庶佑也关心临床应用,但他最根本的出发点始终是基础研究。他追求的是穷极事物的真理,就PD-1而言,就是想要弄明白PD-1到底是怎么回事。一直到PD-1的功能和机制基本弄清楚后,他才在湊长博教授等人的建议下考虑付诸应用。

  2018年10月,当人们涌向本庶佑身边,祝贺他荣获诺奖时,他淡然而平静地说:“这只是因为各种偶然因素凑到了一起,我非常幸运。”他接着又说:“由于我的研究结果,使这个世界有了新药,使患者得到了帮助,因此,我觉得自己的人生是有意义的。我对此感到非常满足。”

(本文选自微信公众号“赛先生”,有删减)

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