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揭开氧气滋养生命的面纱
——2019年诺贝尔生理学或医学奖解读活动在沪举行
2019年11月26日  作者:吴苡婷   编辑:chunchun   审核:刘纯  版面:B2

  11月24日,由上海市科协主办的“2019解读科学类诺贝尔”活动在上海科学会堂拉开帷幕,首场活动聚焦今年的诺贝尔生理学或医学奖。

  今年10月7日,美国癌症学家威廉·卡埃琳、英国科学家彼得·拉特克利夫、美国医学家格雷格·塞门扎三位科学家因为“在细胞如何感知和适应供氧环境变化”方面的决定性研究成果和巨大贡献,获得了本年度诺贝尔生理学或医学奖。他们开创性地解释了生命中最重要的氧气适应过程中的机制,为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

  本场解读活动邀请了神经生物学家、生理学家、中科院院士杨雄里作为解读主持人。上海交大附属仁济医院血液科行政副主任王婷曾经在美国霍普金斯大学做访问学者,师从今年的诺贝尔生理学或医学奖得主格雷格·塞门扎教授。此次解读会上,她作为主讲嘉宾,以《机体如何感知和适应氧的变化》为题,用生动的语言为公众讲述了这一重大成果背后的故事,揭示了其对医学领域的价值和意义。

这涉及到一个古老的生命进化模式

  “生命体适应氧气、使用氧气的能力并不是与生俱来的,我们的地球一直在演变,在地球初生时,大气中的二氧化碳浓度曾经达到98%,后来生命体慢慢地适应氧气增多的大气变化,产生了一种微妙的平衡关系。”王婷告诉台下的听众,“在我们人体中,氧气是通过红细胞来运输进入人体的各个器官中,它们参与葡萄糖的氧化,为细胞正常新陈代谢提供能量。我们到了高原地带,会出现头晕、心跳加速、肌肉酸痛等不适的情况,就是身处低氧环境引起的,我们体内得不到充分的氧气,此时,一个神奇的变化就出现了,我们的人体会产生更多的红细胞来运输氧气,把较多的氧气输送到组织中。”

  事实上早在上世纪30年代,科学家们就发现了机体氧气利用氧化反应。德国生理生物化学学家和医生奥托·海因里希·瓦尔堡因发现呼吸酶的性质及作用方式在1931年被授予诺贝尔生理学或医学奖。1938年比利时科学家海曼斯因为发现呼吸调节中颈动脉窦和主动脉的机理而获得诺贝尔生理学或医学奖。“而科学的发展就是那么曲折,一直到2001年,威廉·卡埃琳、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞门扎三位科学家的团队才完成了拼图,揭开了缺氧环境下红细胞增多背后的秘密。”王婷说。

这是一段奇妙而精准的通路

  当人体缺氧时究竟发生了什么样的变化呢?科学家们发现,我们的身体会合成一种称为促红细胞生成素(EPO)的物质,它会刺激人体骨髓生产出更多的红细胞。那么人体是怎么知道缺氧?怎么会产生EPO的呢?王婷的老师格雷格·塞门扎发现了人体合成这一物质的“传令官”,这个物质的名字叫作缺氧诱导因子(HIF)。这个HIF也不简单,它并不是一个独立的蛋白,而是由两个小蛋白组成的复合体,他给这两个小蛋白分别命名为HIF-1α和HIF-1β。王婷介绍说,前者受到氧调控,在所有组织都存在,后者不受氧调控。同时还存在一个HIF-2α的小蛋白,它们仅在肺部出现。

  神奇的是,当氧气水平很高的时候,细胞内不含有HIF-1α物质,只有当氧气水平较低时,HIF-1α物质才会大量出现。这是因为当氧气的量充足时,一种叫作蛋白酶体的物质会和HIF-1α结合,使其羟基化,让其自然降解。而与这种蛋白酶物质有关的是一种VHL基因,如果它发生变异时,蛋白酶就不会结合HIF-1α,HIF-1α的降解就要出现问题,体内的红细胞就会莫名其妙增多,会刺激血管形成和重塑代谢,实现癌细胞的增多。此次获奖科学家威廉·卡埃琳的科研团队就发现遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的风险会比较高。

未来很多领域都会因此受益

  这一通路的发现使很多疾病得到治疗的希望。王婷介绍说,我们可以通过操控HIF的功能,来治疗一些疾病,比如刺激HIF增多,来提高体内红细胞的含量,治疗各种贫血的疾病。特别是因为EPO减少,很多慢性肾脏衰竭病人很容易产生严重贫血。而抑制HIF减少,会使得肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤疾病的治疗。

  而在杨雄里院士看来,这项研究成果未来还可以引申出后续的研究,比如长期生活在高原缺氧地带的人们是否因为体内HIF-1α物质长期存在,导致红细胞数量偏多,会不会也产生了基因变化?他们来到平原地带会有什么样的变化,多氧环境会给他们的身体造成什么样的变化?这些都是非常值得研究的课题。

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