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免疫疗法, 人类抗癌征程迈出一大步
——解读2018年诺贝尔生理学或医学奖
2018年11月27日  作者:王毅俊   编辑:chunchun   审核:刘纯  版面:B2

  2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑。获奖理由为他们通过抑制负向免疫调控,发现了新的癌症治疗方法。何为肿瘤免疫治疗?肿瘤免疫治疗的工作原理是什么?

  由上海市科学技术协会主办,上海市科普作家协会、新华网“科普中国-科技前沿大师谈”、中国细胞生物学学会、上海市细胞生物学学会、上海科协大讲坛管理办公室共同承办的“解读2018年诺贝尔生理学或医学奖”活动上周末举行,上海交通大学特聘教授、上海市免疫学研究所科研副所长李斌为公众解读了癌症免疫治疗科学。

人体每时每刻面临“内忧外患”

  我们人体就像是一座城池,面对各种入侵和内乱,大部分情况下安然无恙,这得益于这座城池的三道防线。由皮肤和黏膜组成的第一道防线和由先天免疫组成的第二道防线,这两道防线可以阻隔绝大多数外来的病原体;一旦病原体突破了这两道防线,已兵临城下,我们的机体将启动第三道防线——由 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞为核心的获得性免疫。

  而在解决“内忧”方面,尤其是清除肿瘤细胞方面,T 淋巴细胞是主力军。T 淋巴细胞就像在城中巡逻的士兵,一旦发现异常居民,立即采取行动,将叛变扼杀在摇篮中。在机体内,这是通过亿万年的进化,细胞之间形成的一种默契,异常的细胞会释放“我是异常细胞”的信号,T 细胞则能发现并阅读这些信号,启动清除异常细胞的程序,这种进化机制保证了机体的正常运行。

  但为何 T 细胞对肿瘤细胞视而不见呢?原来狡猾的肿瘤细胞一方面懂得伪装自己,另一方面,肿瘤细胞可以抑制免疫系统,进而逃避免疫系统的监视和捕杀。也就是说,肿瘤细胞既可以蒙蔽T细胞的“双眼”,又可以降低T细胞的“战斗力”。

  针对肿瘤细胞的这两个特性,科学家们研究出肿瘤免疫治疗方法,其基本策略是借助自身的免疫系统清除细胞,主要包括细胞治疗和免疫检查点抑制剂。细胞治疗的策略是将肿瘤细胞的特征“告诉”免疫细胞,让免疫细胞精准靶向肿瘤细胞,比如正在如火如荼进行的 CAR-T 治疗,其基本操作是分离肿瘤患者体内的 T 细胞,在体外进行人工改造(使 T 细胞特异性识别肿瘤细胞)并大量扩增,改造后的细胞重新输入体内,从而实现靶向清除肿瘤细胞的目的。免疫检查点是指肿瘤细胞会抑制免疫系统,免疫检查点抑制剂的策略是通过药物解除这种抑制作用,使得免疫细胞正常工作,进而清除肿瘤细胞。

肿瘤免疫治疗走过了一段不平凡历程

  科学家们在研究 T 细胞时,在被激活的 T 细胞表面发现了一种名为细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4)的蛋白。1987年,皮埃尔·格林斯实验室克隆出 CTLA-4 基因,1994年和1995年,杰弗里·布鲁斯通和詹姆斯·艾利森分别报道CTLA-4能抑制T细胞活化。负负得正,是否能够通过抑制 CTLA-4 来激活 T 细胞呢?1995年,加拿大著名华人科学家麦德华团队和美国免疫学家阿琳·夏普团队报道 CTLA-4 基因敲除小鼠患有严重的自体免疫疾病。自身免疫性疾病是免疫系统过度激活的体现,因此这两个结果进一步证明了CTLA-4确实是T细胞的负向调控因子。1996年,艾利森报道CTLA-4抗体可以激活肿瘤免疫并清除小鼠体内的肿瘤。但是由于CTLA-4 敲除小鼠会产生严重的自身免疫反应,这让制药公司打了退堂鼓。但艾利森却没有放弃,他成功说服了生物公司Medarex。2000年,Medarex制造出了CTLA-4 单克隆抗体——伊匹单抗(ipilimumab)。2010年,伊匹单抗的 Ⅲ期临床试验结果公布,对于晚期黑色素瘤病人,伊匹单抗可延长病人存活时间约3~4个月。2011年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准伊匹抗体可用于治疗晚期黑色素瘤,这是第一个获批的肿瘤免疫疗法。

  除了 CTLA-4,T 细胞发挥其免疫功能还跟其表面另一个关键的蛋白 PD-1 紧密相关。1992年,本庶佑团队首次在T细胞中发现并克隆了 PD-1。该基因在凋亡细胞中表达,因此得名程序凋亡蛋白(Programmed cell death 1)。本庶佑进一步研究发现 PD-1 敲除的小鼠自身免疫性疾病比较微弱,这提示 PD-1 是类似于 CTLA-4 的免疫负向调控因子。但 PD-1 如何发挥作用呢?这就需要鉴定 PD-1 与哪些因子相互作用。

  1999年,华人科学家陈列平首次克隆了 B7-H1 基因,并发现 B7-H1 可以诱导 T 细胞死亡。2000年,本庶佑鉴定了 PD-1 的配体 PD-L1(而PD-L1正是此前陈列平教授鉴定的B7-H1),并发现 PD-1 和 PD-L1 的结合可导致免疫抑制。2002年,陈列平首次报道了 PD-L1 在多种肿瘤细胞中高表达,而且肿瘤细胞中过表达的 PD-L1 可以抑制T细胞的功能,并发现在小鼠中PD-L1 抗体可抑制肿瘤生长。

这一领域还有很多基础研究需要攻克

  李斌解读,至此整个故事基本上串联起来。肿瘤细胞高表达 PD-L1,PD-L1 与 T 细胞表面的PD-1 结合,进而抑制了 T 细胞的功能。因此,只需要阻断 PD-L1 和 PD-1 的结合,就可以解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用,使得 T 细胞可以正常杀伤肿瘤细胞。本庶佑带领团队与制药公司开展合作,2014年 PD1 抑制剂纳武单抗OPDIVO(Nivolumab)在日本获批,用于治疗转移黑色素瘤和转移鳞状非小细胞肺癌。相比于 CTLA-4 单抗,纳武单抗的副作用小,因此被寄予厚望。

  李斌说,两位获奖者为癌症治疗打开了新的思路,从概念的提出到验证,经历了漫长的时间,而后科学家们纷纷投身肿瘤免疫治疗研究,相关靶向药物也随之上市,让更多癌症患者受益。然而这一领域还有很多基础研究需要攻克,李斌建议,一方面要结合精准医疗,有针对性地选取对某种疗法产生效果的病人,这涉及到生物标志物检测等各个方面;另一方面要将不同的疗法相互结合,怎么结合、什么时间结合,这些都是未来需要研究的地方。

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