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“刹车”之后,他们又“加了脚油门”
——中国科学家让基因编辑技术更安全
2019年06月12日  作者:耿挺   编辑:chunchun   审核:刘纯  版面:B2

  3个月前,中科院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)杨辉研究组在《科学》杂志发表论文,宣布发现单碱基编辑技术BE3存在全基因组范围内的脱靶。该成果不仅在科学界引发了广泛的关注,甚至叫停了两项相关药物研究,可以说是给炙手可热的基因编辑治疗“踩了脚刹车”。

  3个月后,杨辉研究组又给基因编辑治疗“加了脚油门”。6月11日,《自然》杂志在线发表了由该课题组和四川大学华西二院/生命科学学院郭帆研究组、中国科学院上海营养与健康研究所隶属的计算生物学研究所李亦学研究组合作完成的最新论文。他们首次证明了BE3、BE3-hA3A和ABE7.10等多个单碱基编辑技术均存在大量的RNA脱靶。通过突变优化,研究人员完全消除了3种单碱基编辑工具的RNA脱靶活性,这为单碱基编辑基础进入临床治疗提供了重要的基础。

  单碱基编辑技术是一种是自2012年CRISPR/Cas9技术被发现以来最寄予厚望的高精度基因编辑技术,其中一种单碱基编辑技术BE3可以在不切断DNA双链的情况精确地引入由C/G到T/A的点突变,另外一项单碱基编辑技术ABE7.10可以由T/A突变成C/G的技术。

  已有的研究对于基因编辑工具的脱靶检测都瞄准在DNA水平,而杨辉团队首次将DNA编辑工具脱靶的检测范围扩展到RNA水平。他们惊讶地发现,常用的3种单碱基编辑技术均存在大量的RNA脱靶。进一步的实验证明,RNA脱靶主要是由于融合在Cas9上的脱氨酶导致。而被寄予厚望的ABE7.10不仅存在大量的RNA脱靶,还并高频率地发生在癌基因和抑癌基因上,这意味着使用ABE7.10,将会大大增加癌症发生的几率。

  为了获得更加精准的单碱基编辑工具,杨辉团队对单碱基编辑的胞嘧啶脱氨酶和腺嘌呤脱氨酶分别进行了突变优化,最终获得能够完全消除RNA脱靶并维持DNA编辑活性的高精度单碱基编辑工具。除此之外,杨辉团队开发的ABE(F148A)突变体还能够缩小编辑窗口,实现更加精准的DNA编辑。该技术在特异性和精确性上超越了ABE7.10。

  “我们已经申请了两项专利。”杨辉说,90%的罕见病目前无药可治,而单碱基编辑技术将成为脊髓性肌营养不良、地中海贫血、血友病、视网膜黄斑变性、遗传性耳聋等基因编辑治疗的热门工具之一。中国科学家改造的更加安全和精准的单碱基编辑工具,有望进一步推动相关临床治疗。

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