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单核细胞命运图谱被解密
——上海交大医学院团队研究成果发表于《细胞》杂志
2019年09月11日  作者:吴苡婷   编辑:chunchun   审核:刘纯  版面:B2

  9月6日,国际权威杂志《细胞》杂志在线发表了上海交通大学医学院上海市免疫学研究所Florent Ginhoux教授和苏冰教授课题组的研究论文。文章通过单核细胞前体特异性的遗传学谱系示踪模型,揭示了单核细胞在骨髓中的发育过程以及成体组织巨噬细胞的更新过程,解决了长期以来国际免疫学届界关于单核-巨噬细胞来源和更新的争议。

  单核细胞与巨噬细胞有着密切的联系,其发育过程是髓系细胞领域重要的科学问题。传统观点认为单核细胞在骨髓中通过髓系祖细胞à粒细胞-单核细胞前体à单核-树突状细胞前体à单核细胞前体à单核细胞的层级分化产生。但是,关于MDP在该层级分化模型中的位置一直存在争议。

  组织巨噬细胞是个体发育中最早出现的免疫细胞类群,在器官发生和免疫稳态中起到重要的作用。组织巨噬细胞的来源和更新是该领域最重要的基本生物学问题之一。长期以来,组织巨噬细胞被认为是由血液中的循环单核细胞进入组织后发育而来,这一观念被写入大多数教科书中。然而,随着技术发展和新的动物模型的建立,这一观念逐渐受到质疑。

  但是,单核细胞对不同组织巨噬细胞的贡献程度和动态变化依然未被阐明,炎症、肿瘤等复杂环境下单核细胞对组织巨噬细胞的贡献也未被揭示。不同来源组织巨噬细胞在功能上是否存在差异也有待证实。因此,巨噬细胞的来源和更新成为该领域最基础和重要的科学问题之一,不仅在基础研究领域有重要意义,在临床应用上也很关键。

  围绕这些科学问题,该研究首先利用单细胞测序技术分析了骨髓中单核细胞和树突状细胞前体,发现了在单核细胞前体中特异性表达的基因Ms4a3。随后通过构建Ms4a3TdT、Ms4a3Cre和Ms4a3CreERT2小鼠,成功建立了单核和粒细胞示踪模型。该模型成为阐释单核-巨噬细胞发育的关键工具。通过这些遗传学示踪模型,论文详细阐释了单核细胞在骨髓中的发育过程。在骨髓中单核细胞可以通过髓系祖细胞→粒细胞-单核细胞前体→单核细胞前体→单核细胞和髓系祖细胞→单核-树突状细胞前体→单核细胞这两条途径产生。同时,文章也阐明了单核细胞在稳态和炎症状态下对组织巨噬细胞的不同贡献,证明了单核细胞不会发育为大脑小胶质细胞、表皮朗格汉斯细胞、肝脏枯否细胞;相反,单核细胞可以快速进入肠道、真皮等部位发育为这些组织中的巨噬细胞。该文章对以单核和巨噬细胞为靶点的治疗方案具有重要的指导意义,同时,这些新的单核细胞示踪模型将极大促进单核-巨噬细胞研究领域在未来的发展。

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